Die Expedition diente dazu eine Möglichkeit zu finden die USA zu durchqueren. Man vermutete westlich des Mississippi, im bis dahin unbekannten Gebiet, eine Wasserpassage zum Pazifik. Außerdem sollte damit der Anspruch der USA auf das gesamte Land von Küste zu Küste bestätigt werden. Deshalb sollten sie zum einen diese Passage nach Westen finden und zum anderen alles sorgfältig aufzeichnen. Die gleichberechtigten Leiter der Expedition waren Meriwether Lewis und William Clark. Sie erhielten im Herbst 1802 den Auftrag zu dieser Mission von Thomas Jefferson, dem damaligen Präsidenten der USA.

Im Winter 1803 bereiteten sie sich auf die Expedition vor und am 21. Mai 1804 brachen sie dann aus St. Charles in der Nähe von St. Louis auf. Mehr als 40 Männer gehörten dazu und sie führten ein großes Flußboot, 2 Pirogen und 29 Tonnen Ausrüstung, unter anderem Gewehre, Äxte, Geschenke für die Indianer und Whisky mit sich. Es war eine sehr gefährliche Mission, bei der Lewis schon am dritten Tag fast durch einen Absturz umgekommen wäre. Es gab Stromschnellen, Präriegewitter, Mückenschwärme und Krankheiten. Zusätzlich hatten sie Probleme mit der Disziplin der Männer, so dass sie manchmal zu Kriegsgerichtsverfahren mit Strafen gezwungen waren.

Auf Indianer trafen sie zum ersten Mal am 02.08.1804. Es waren Missouri und Oto, die sich ihnen gegenüber friedlich verhielten. Auch die Expeditionsleiter hatten die Anweisung die Indianer freundlich zu behandeln. So trafen sich sechs der Häuptlinge mit ihnen und sie machten ihnen klar, dass Jefferson es gut mit ihnen meinte und Handel mit ihnen treiben wollte. Man überreichte ihnen auch Geschenke und Whisky.

Im Oktober bauten sie sich ein Winterlager im Gebiet der Mandan und Hidatsa. (heute North Dakota) Hier verbrachten sie Weihnachten und Neujahr und lernten die Indianer unter anderem bei der Büffeljagd näher kennen.
Lewis und Clark verfassten in dieser Zeit auch einen genauen Bericht und schickten ein Dutzend Männer mit dem Bericht, Proben, Karten usw. per Boot nach St. Louis zurück um dem Präsidenten Bericht zu erstatten.

Am 07.04.1805 starteten sie mit 8 Kanus und 31 Mann, wozu auch Sacagawea, eine Indianerin, mit ihrem Baby gehörte. Als sie zu der Expedition stieß war sie schwanger und Clark half ihr bei der Entbindung. Es war eine sehr kluge Entscheidung sie mitzunehmen, denn die Indianer taten den Weißen um ihretwillen nichts. Außerdem war sie sehr intelligent, beherrschte mehrere Dialekte und kannte sich mit der Flora und Fauna gut aus, was beim Bestimmen sehr hilfreich war.

Am Yellowstone River wurde es für die Expedition sehr mühsam. Sie kamen nur langsam voran und an den fünf Wasserfällen der Great Falls mussten sie die Boote und das Gepäck hochtragen. Lewis war der Expedition vorausgegangen und traf am 13.08.1805 auf den Shoshonenhäuptling Cameahwait. Gemeinsam zogen sie der Truppe entgegen, wo Sacagawea in dem Häuptling ihren Bruder erkannte. Sie kauften den Indianern 29 Pferde ab und machten sich damit am 30.08.1805 wieder auf den Weg nach Westen. Dies war wieder eine sehr mühsame Strecke, da ihnen umgestürzte Bäume den Weg versperrten. Da es hier überhaupt kein Wild gab mussten sie um zu überleben einige der Pferde erschießen. Nach zwangzig Tagen erreichen sie dann ein Dorf der Nez Percé, wo man sie freundlich aufnahm und sie sich erholen konnten. Diesmal tauschten sie die Pferde gegen Kanus und brachen am 07.10.1805 wieder auf um auf dem Clearwater River und dem Snake River weiterzupaddeln. Rast machten sie in den Indianerdörfern. Genau einen Monat später erreichten sie die Mündung des Columbian River und eine Woche später die Pazifikküste. Für die Strecke von 6680 Kilometern hatten sie 1 1/2 Jahre gebraucht. Nachdem sie den Winter in einem Fort verbracht hatten kehrten sie am 23.03.1806 wieder um. Mitte August kamen sie in ihrem ehemaligen Winterlager an und kamen jetzt rasch voran, da es stromabwärts ging. Nach nur sechs Monaten kamen sie mit vielen neuen Erkenntnissen und dem Grundstock für künftige Handelsbeziehungen zu den Indianern wieder an ihrem Ausgangsort St. Louis an. Die Nord-West-Passage hatten sie allerdings nicht gefunden, so dass sich die Hoffnungen Jeffersons nicht erfüllten. Ihrem Weg aber folgten Trapper und Siedler und ermöglichten so die Eroberung und Besiedelung des ganzen Kontinents.